한림대 의과대학 생리학교실 양현욱 박사과정생, 급성 뇌손상의 ‘아연–일산화질소 축’ 통합 기전 제시

- 산화·환원 생물학 분야 국제학술지 ‘Redox Biology’ 게재

- 아연과 일산화질소의 상호작용이 미토콘드리아 손상·신경염증·신경세포 사멸로 이어지는 과정 종합

<사진: 왼쪽부터 양현욱 박사과정생, 서상원 교수>

 한림대학교(총장 최양희) 의과대학 생리학교실 양현욱 박사과정생이 급성 뇌손상에서 아연과 일산화질소의 상호작용이 신경세포 손상을 증폭시키는 과정을 체계적으로 정리한 종설 논문을 국제학술지 Redox Biology(IF 16.2, JCR 상위 3.2%)에 발표했다.

 논문은 산화·환원 생물학 분야의 국제학술지인 Redox Biology 제93권에 게재됐으며 제목은 ‘The zinc–nitric oxide axis in acute brain injury: Convergent oxidative-nitrative stress, peroxynitrite signaling, and therapeutic targets’로 양현욱 박사과정생이 제1저자, 서상원 의학과 교수가 교신저자이며 의과대학 생리학교실 박민규·정현호 연구원이 공동 저자로 참여했다.

 뇌전증(Epilepsy), 허혈성 뇌졸중(Ischemic Stroke), 저혈당성 뇌손상(Hypoglycemic Brain Injury), 외상성 뇌손상(Traumatic Brain Injury)과 같은 급성 뇌질환에서는 최초 손상 이후에도 산화 스트레스와 신경염증이 이어지면서 신경세포 손상이 확대된다. 연구팀은 이러한 이차 손상을 설명하는 핵심 기전으로 ‘아연–일산화질소 축(Zn–NO axis)’이라는 통합 개념을 제시했다.

 아연과 일산화질소는 정상적인 상태에서는 신경세포의 정보 전달과 뇌혈관 기능 유지에 필요한 물질이다. 그러나 급성 뇌손상 이후 세포 내 아연이 과도하게 축적되고 일산화질소가 지나치게 생성되면, 두 물질이 미토콘드리아를 중심으로 상호작용하며 강력한 산화·질화 손상을 유발할 수 있다.

 특히 일산화질소는 활성산소인 초과산화물과 반응해 독성이 강한 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite, ONOO-)를 생성한다. 퍼옥시나이트라이트는 미토콘드리아의 에너지 생산을 방해하고 세포의 항산화 방어체계를 약화시키며, 세포 내부에서 다시 아연이 방출되도록 할 수 있다. 이에 따라 아연 축적, 활성산소 생성, 퍼옥시나이트라이트 형성이 반복되는 자기증폭적 악순환이 형성된다.

 이 과정은 미토콘드리아 기능 저하뿐 아니라 리소좀 기능 장애, 미세아교세포 활성화, 혈액–뇌 장벽 손상과 신경염증을 촉진한다. 결국 세포자멸사, 철 의존성 지질과산화 세포사멸인 페롭토시스(ferroptosis), 염증성 신경퇴행 등 다양한 경로를 통해 신경세포 사멸로 이어질 수 있다.

 연구팀은 원인이 서로 다른 뇌전증, 저혈당성 뇌손상 및 외상성 뇌손상에서도 아연–일산화질소–퍼옥시나이트라이트 축이 공통적인 손상 경로로 작용할 가능성을 제시했다. 이는 개별 질환의 손상 기전을 따로 설명하는 것을 넘어, 여러 급성 뇌질환을 연결하는 공통의 병태생리 체계를 제안했다는 점에서 의미가 있다.

 해당 논문은 아연 항상성 조절, 일산화질소 생성 경로의 조절, 퍼옥시나이트라이트 제거, 미토콘드리아 보호 및 세포 대사 조절 등을 잠재적인 치료 전략으로 제시했다. 하나의 손상인자만 억제하는 방식이 아니라 아연–일산화질소 축을 중심으로 여러 손상 경로를 함께 조절하는 다중 표적 치료 전략의 필요성을 강조했다.

 양현욱 박사과정생은 “여러 급성 뇌손상에서 개별적으로 연구돼 온 아연 이상과 일산화질소 신호를 하나의 연결된 손상 체계로 정리했다”며 “아연–일산화질소 축을 조절하는 연구가 급성 뇌손상의 이차 손상을 줄이는 새로운 치료 전략으로 발전하기를 기대한다”고 말했다.

 서상원 교수는 “과도한 아연과 일산화질소가 미토콘드리아에서 만나 산화·질화 스트레스를 증폭시키는 과정은 다양한 급성 뇌손상을 연결하는 중요한 공통 기전”이라며 “앞으로 아연 조절, 퍼옥시나이트라이트 제거 및 미토콘드리아 보호를 결합한 다중 표적 신경보호 전략의 가능성을 검증할 계획”이라고 전했다.

 이번 연구는 한림대학교 의과대학 생리학교실이 축적해 온 아연 신경생물학 연구 성과를 바탕으로 수행됐다. 연구는 과학기술정보통신부 재원의 한국연구재단(NRF) 중견연구자 지원 연구사업과 교육부 재원의 한국연구재단 기초연구사업(Basic Science Research Program)의 지원을 받아 수행됐다.